S 600 var den primære 12-cylindrede motormodel i W220 serien. Den øgede motoreffekt gjorde det muligt for denne W220 at holde trit med en Ferrari 575M Maranello ifølge et bilmagasin fra den tid. 2003 S 600 kunne accelerere fra 0-100 km/t på 4,3 sekunder og nå 160 km/t på 9,7 sekunder. Den var 1/10 sekund hurtigere end Ferrari’en på en kvart mile, hvor S 600 klarede det på 12,5 sekunder med 185 km/t. Den kunne bremse fra 110 km/t på 50 meter med fabriksmonterede dæk i samme test. 2003-modellen var udstyret med Michelin Pilot Sport-dæk med Y-klassificering. I USA havde 2001 S 600 en 5,8 liters V12-motor med 362 hk (270 kW) ved 5500 omdr./min og op til 530 Nm drejningsmoment ved 4100 omdr./min. Opdateringen i 2003 havde en 5,5 liters V12 med twin-turbo, der ydede 493 hk (368 kW) og 800 Nm drejningsmoment.

S 600 var også en model af S-Klasse Pullman, en endnu længere akselafstand-version, der var 1 meter længere og kunne rumme op til syv passagerer samt mobilt kontorteknologi.

En begrænset serie af S 600L facelift sedaner blev produceret med samme udvalg af muligheder som S-Klasse Pullman kombineret med AMG karrosseristil og AMG aluminiumsfælge.

Funktioner inkluderet på S 600:
Syet læder og forøget læderbeklædning
Læderinstrumentbræt
Læderbakke
Læderkonsol
Læder beklædte døre
Træ gearknop
Træ- og læderindtræk på rattet
Alcantara loftbeklædning
Fire sæder med varme- og elektrisk betjening
Firezoners klimaanlæg
Parktronic Systemet

Type	Serie produktion
Motor	60° V-12, langsliggende foran. SOHC med 3 ventiler/cyl, indsprøjtning.
Volumen	5786 cm³
Boring	84 mm
Slaglængde	87 mm
Kompression	10:1
Effekt	270 kW / 362 hk ved 5500 o/min
Moment	530 Nm ved 4100 o/min
Karosseri / Chassis	Stål monocoque
Bremser for	345 mm Skiver
Bremser bag	315 mm Skiver
Fordæk	225/55R17
Bagdæk	225/55R17
Styring	Tandstang
Vægt	2036 kg
Akselafstand	3086 mm
Sporvidde for	1577 mm
Sporvidde bag	1578 mm
Længde	5159 mm
Bredde	1857 mm
Højde	1445 mm
Gearkasse	5-trins automatisk
Top hastighed	250 km/t